Игра рассказывает историю Артура Моргана, члена банды Ван дер Линде, в 1899 году в США. В это время цивилизация постепенно вытесняет старый «дикий запад». Банда вынуждена скрываться от закона после неудачного ограбления, сталкиваясь с внутренними конфликтами, предательством и изменениями в обществе. Игрок исследует огромный открытый мир, выполняет миссии, охотится, взаимодействует с NPC, участвует в перестрелках и выстраивает отношения с другими персонажами.